PROSPER ECOG-ACRIN EA8143：术前免疫疗法的探索与启示

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导语：肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）作为泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略长期以来以手术为主。然而，对于中高危患者，即便进行了根治性手术，复发风险依然较高。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期RCC治疗中取得了显著进展，但如何将其应用于早期或可手术的RCC患者，仍是该领域的一大挑战。

2024年6月25日，Lancet Oncology杂志发表了题为“Perioperative Nivolumab versus observation in patients with renal cell carcinoma undergoing nephrectomy (PROSPER ECOG-ACRIN EA8143): an open-label, randomised. phase 3 study”的文章，旨在探索术前使用免疫检查点抑制剂Nivolumab对高风险肾细胞癌患者的影响。

该研究是一项多中心、开放标签、随机、Ⅲ期临床试验，旨在评估术前使用Nivolumab与仅手术在高风险肾细胞癌患者中的疗效差异。研究共纳入819名患者，随机分配至Nivolumab加手术组（404人）和仅手术组（415人）。Nivolumab组患者在手术前接受480mg Nivolumab治疗，随后根据需要接受额外的九剂辅助治疗。

研究结果显示，尽管Nivolumab加手术组在治疗上显示出一定的耐受性，但并未达到改善无复发生存期（RFS）的主要终点。具体数据表明，在中位随访30.4个月时，Nivolumab加手术组的RFS率为33%，而仅手术组为33%，HR为0.94，单侧P值为0.32，未显示出统计学差异。此外，两组的总生存期（OS）也未有显著差异。在安全性方面，Nivolumab加手术组中有48%的患者出现了3-5级不良事件，仅手术组中为24%。

研究的核心终点是评估术前使用Nivolumab对高风险肾细胞癌患者的无复发生存期（RFS）的影响。结果显示，在中位随访期分别为30.4个月（Nivolumab加手术组）和30.1个月（仅手术组）的情况下，两组的RFS率并无统计学差异（HR=0.94，95% CI: 0.74~1.21，P=0.32）。具体来说，Nivolumab加手术组中有125例（33%）患者出现RFS事件，而手术组中有133例（33%）患者出现RFS事件，HR为0.94，单侧P值为0.32，未达到统计学意义。

在总生存期（OS）方面，两组之间同样未观察到显著差异。Nivolumab加手术组的5年OS率为73.0%，而手术组的5年OS率为81.1%（72.8~90.4），HR为1.28（0.84~1.95，双侧P值为0.26），表明两组在OS上并无明显差异；两组均未达到中位生存期。

安全性分析中，Nivolumab加手术组中有177名（48%）患者出现了3-5级不良事件，而手术组中有93名（24%）患者出现。其中，最常见的3-5级不良事件包括贫血（Nivolumab加手术组6%，手术组5%）、高血压（Nivolumab加手术组7%，手术组2%）和升高的脂肪酶（Nivolumab加手术组5%，手术组2%）。此外，Nivolumab加手术组中有22名（5%）患者因不良事件而中止治疗。

在治疗相关不良事件方面，Nivolumab加手术组的TRAEs发生率显著高于手术组。具体来说，Nivolumab加手术组有296名（81%）患者出现1-2级不良事件，95名（26%）患者出现3级不良事件，21名（6%）患者出现4级不良事件，8名（2%）患者出现5级不良事件。相比之下，手术组中这些数字分别为135名（35%）、40名（10%）、6名（2%）和3名（<1%）。

相较于其他研究，PROSPER EA8143试验首次在非安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，测试了新辅助免疫检查点抑制剂治疗在可手术肾细胞癌患者中的应用。尽管研究未达到其主要终点，但提供了关于术前使用Nivolumab的安全性和耐受性的重要信息，为未来研究提供了基础。此外，研究强调了在设计未来试验时需要进一步细化入选标准、新辅助治疗的持续时间，以及利用现代影像学和可能的分子分型来选择最有可能从抗PD-1治疗中受益的患者。

ALLAF ME, KIM SE, MASTER V, et al. Perioperative Nivolumab versus observation in patients with renal cell carcinoma undergoing nephrectomy (PROSPER ECOG-ACRIN EA8143): an open-label, randomised. phase 3 study. Lancet Oncol[J]. Published online June 25, 2024. doi:10.1016/S1470-2045(24)00211-0

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