几年后，迈克尔已经和家人一起平静的生活在洛圣都的豪宅里。但家庭破裂，妻子出轨，孩子叛逆，而迈克尔也是每天喝的烂醉。一次偶然事件，迈克尔和新游戏主角富兰克林·克林顿不打不相识。没有朋友的迈克尔无人倾诉，于是与小富成为朋友，迈克尔也重新回到了犯罪的世界。富兰克林是从小在贫民区长大的黑人青年，他梦想通过自己的努力改变自身的命运。
重新开始犯罪生涯迈克尔和富兰克林开始合作进行各种犯罪活动，包括抢劫、盗窃和走私等。他们的犯罪行为引起了警方和其他犯罪组织的注意，同时也让他们陷入了一系列的麻烦之中。
特雷弗在电视上看到了迈克尔的消息，他认为迈克尔背叛了他们的友谊，于是决定找到迈克尔并向他复仇。特雷弗的出现让迈克尔和富兰克林的生活变得更加复杂，他们不仅要面对警方的追捕，还要应对特雷弗的威胁。
迈克尔忍受不住特雷弗的威胁，答应和他一起开始犯罪。重新开始组合的他们，因为过硬的犯罪技术和超高的智商，被FIB所针对，同时特雷弗又招惹上了军火贩子。于是迈克尔、特雷弗和富兰克林三人同时招致了政府机构FIB和私人军事公司Merryweather的围攻。他们在压力之下，选择挥发仅剩的财力和武力，直接对抗这两大势力。
游戏有三个不同的结局，玩家可以根据富兰克林的选择来决定主角们的命运。结局A是杀死特雷弗，结局B是杀死迈克尔，结局C是三人共同对抗所有敌人，守住兄弟之情，大团圆结局。结局A是最真实的结局，牺牲个人，保护全部。结局B是最残忍的结局，迈克尔好不容易与家人和解，最后却被最好的朋友所害。结局C是最梦幻的结局，所有人活下来，幸福美满。
