提起美索不达米亚文学，人们总是首先想到著名的《吉尔伽美什》。这是人类历史上的第一部史诗，也是两河流域文学最杰出的作品之一，充分展示了东方文学的巨大魅力，足以令美索不达米亚人民感到骄傲和自豪。
这部史诗的主要部分于19世纪中叶从亚述古都尼尼微出土经过学者们约半个世纪的发掘整理，到20世纪20年代这部史诗的泥版已基本复原」翻译和注释也基本完成。我国也已有该史诗的中译本。这里特别要提到大英博物馆的乔治·史密斯，是他首先“发现”并注意到这部史诗。由于他的成功译读以及在尼尼微遗址的实证考古，人们才注意到这部最古老的史诗，并对史诗进行翻译和研究。可以说，史密斯为《吉尔伽美什》史诗重新面世做出了杰出贡献。
全部史诗载于12块泥版，总共3500行。从结构上看，分为前言和正文两大部分。前言主要描述了英雄吉尔伽美什其人其事。吉尔伽美什是乌鲁克国王，他非人非神。众神创造了他完美的身躯，并赋予他美貌、智慧、勇敢，使他具有世人无法具有的完美品质。正文按情节发展可分为7个部分，讲述了英雄一生的传奇故事。故事梗概如下：
吉尔伽美什做了乌鲁克国王后，性情暴戾，荒淫无度，弄得民不聊生，怨声载道。天神听到百姓的哭诉后，就为吉尔伽美什创造了一个对手恩奇都，让恩奇都去制服吉尔伽美什。两位英雄经过激烈的厮杀，仍不分胜负。最后，两位英雄相互敬佩，结成了莫逆之交。他们生活在一起，做了许多有益于人类的事，其中主要故事情节有杀死保卫松树的怪物洪巴巴，反抗女神伊什塔尔，击毙女神派来的天牛等。其中，当吉尔伽美什决心为民除害，杀死巨妖洪巴巴、解救女神伊什塔尔时，征程充满危险，但他勇敢无畏，不怕牺牲，誓死也要完成此项艰险的任务。经过艰苦的搏杀，吉尔伽美什和恩奇都终于取得了胜利。吉尔伽美什因此得到了百姓的敬佩，赢得了伊什塔尔的爱情。女神充满激情地向英雄倾诉道：”请过来，做我的丈夫吧，吉尔伽美什！”女神还说，如果他接受她的爱情，就能享受无尽的荣华富贵。不料，吉尔伽美什拒绝了伊什塔尔。他不喜欢伊什塔尔的水性杨花，到处留情，而且不善待自己的爱人。伊什塔尔遭到拒绝后，由爱生恨，便请天牛替她报此受辱之仇。吉尔伽美什和恩奇都与天牛展开了生死搏斗，最终除掉了天牛。不幸的是，他们受到了伊什塔尔的父亲——天神安努的惩罚。天神让恩奇都患上致命的疾病，离开了人世。挚友的去世，使吉尔伽美什悲痛欲绝，同时也充满了对死亡的恐惧。吉尔伽美什决心到人类的始祖乌特·纳比西丁那里去探寻永生的秘密。他在经过长途跋涉，历尽千辛方苦后，终于找到了乌特·纳比西丁。乌特，纳比西丁向他讲述了人类曾经历大洪水的灭世之灾，但自己一家得到神助而获得永生的经过。显然，乌特·纳比西丁获得永生的秘密对吉尔伽美什毫无用处，因为再也不可能有这种机遇了。后来，吉尔伽美什得到的返老还童的仙草又不幸被盗，最后只得万分沮丧地回到了乌鲁克。全诗以吉尔伽美什与恩奇都的灵魂对话而结束。
故事迂回曲折，情节跌宕起伏。语言十分优美，生动地反映了人们探索生死奥秘这一自然规律的愿望，也表现了人们反抗神意但最终难逃失败的悲剧色彩。尽管史诗带有浓厚的传奇色彩，但在一定程度上反映了某些真实的历史过程。在巴比伦时期的泥版以及石刻中，许多是以吉尔伽美什的传奇故事为题材的，说明该史诗不仅有很高的文学价值。而且也有重要的史学价值。
《吉尔伽美什》史诗的泥版现收藏于大英博物馆。
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